PNAS：新研究开发出一种适用于所有胰腺癌的CAR-NKT细胞免疫疗法

胰腺癌是最致命的癌症形式之一，大多数患者在癌细胞已扩散至全身后才被确诊。转移性病例的五年生存率仅为2-3%，中位生存期通常以月而非年计算。

如今，加州大学洛杉矶分校的研究人员开发了一种新型免疫疗法，为这种数十年来一直顽固抵抗治疗进展的疾病带来了新希望。在发表于PNAS杂志的研究中，该团队详细介绍了这种名为CAR-NKT细胞疗法的新方法，它能够在胰腺肿瘤即使已转移至其他器官后，仍能追踪并摧毁它们。

"在临床前研究中开发出一种既能靶向原发性肿瘤又能靶向其转移灶的疗法——并且是一种可以'现货供应'的疗法——代表了我们对这种疾病治疗方式的根本性转变，"该研究的资深作者、微生物学、免疫学与分子遗传学教授、加州大学洛杉矶分校再生医学与干细胞研究中心的成员Lili Yang博士表示。

该疗法使用经过工程改造的免疫细胞，这些细胞可以从捐赠的造血干细胞中大规模生产并储存备用。这种方法提供了一个立即可用的治疗选择，每剂成本约为5000美元——这仅是当前个性化细胞疗法成本的一小部分，后者可能高达数十万美元，并且需要数周的制造时间，而许多胰腺癌患者根本等不起。

攻破癌症堡垒

CAR-T细胞疗法已经彻底改变了某些血癌的治疗，但它们在对抗像胰腺癌这样的实体瘤时却举步维艰。胰腺肿瘤会构建一层致密的结缔组织和抑制性免疫细胞保护屏障，阻挡治疗性细胞接近癌细胞。更具挑战性的是，这些肿瘤是伪装大师，不断改变其分子标记以逃避检测。

为了克服这些障碍，Yang的团队利用了一种罕见但强大的免疫细胞类型，即恒定自然杀伤T细胞。当为这些细胞装备上靶向间皮素的嵌合抗原受体后，它们获得了通过多种独立机制同时攻击肿瘤的能力。

"我们基本上是在包围肿瘤，不给它任何逃脱路线，"该研究的第一作者、加州大学洛杉矶分校Broad干细胞研究中心培训项目的博士后学者Yanruide Li博士说。"即使癌细胞试图通过改变其分子特征来逃避某一条攻击途径，我们的疗法也在同时从其他多个角度打击它。肿瘤根本来不及适应。"

追踪扩散的肿瘤

转移性胰腺癌最具挑战性的一个方面是，扩散到肺和肝部的肿瘤极难被免疫细胞到达和浸润。传统的CAR-T细胞常常被阻挡在肿瘤部位之外，无法穿透致密的组织屏障。

加州大学洛杉矶分校的研究团队使用专门设计用于模拟人类胰腺癌恶劣条件的先进临床前模型测试了他们的疗法——这是比标准测试方法设定了更高成功门槛的关键一步。

"许多在更简单的实验室模型中看起来很有希望的疗法在患者身上完全失败了，"该研究的合作者、加州大学洛杉矶分校分子与医学药理学教授Caius Radu博士说。"我们使用了肿瘤在原位生长的模型，以及靶向肝脏的转移模型，肝脏是最常见和最致命的转移部位之一。这种疗法在两种环境下都有效，这确实令人鼓舞。"

在这些严格的测试中，CAR-NKT细胞展示了卓越的肿瘤归巢能力。"这些细胞高表达趋化因子受体——就像分子GPS系统，引导它们直接到达肿瘤部位，"Li博士说。"当肿瘤在肺部时，它们就去肺部。当肿瘤在胰腺时，它们就去胰腺。它们会主动寻找并浸润癌细胞，无论它藏在哪里。"

在不同的小鼠胰腺癌模型中进行测试时，该疗法一致性地减缓了肿瘤生长并延长了生存期。即使在恶劣、充满炎症的肿瘤环境中，这些治疗细胞也保持了其杀癌效力，并且几乎没有表现出耗竭的迹象，而耗竭是导致其他细胞疗法随时间推移失效的常见问题。

设计通用可及性

除了其多管齐下的抗癌能力外，该平台还解决了限制细胞疗法可及性的关键障碍：时间、生产复杂性和成本。

当前的细胞免疫疗法涉及收集每位患者的免疫细胞，将其送到专业设施进行基因改造，然后在数周后将改造后的细胞回输给患者。对于与胰腺癌抗争的患者，尤其是晚期患者来说，数周的治疗延迟可能是毁灭性的。

Yang的团队采用了一种根本不同的方法。由于NKT细胞天然与任何免疫系统兼容而不会引起危险的排斥反应，因此可以使用可扩展的系统从捐赠的造血干细胞中大规模生产。一位捐赠者提供的细胞可能足以用于数千次治疗。

一种产品对抗多种癌症

由于该疗法靶向的是间皮素——这种蛋白质在乳腺癌、卵巢癌和肺癌中也高表达——因此同一种细胞产品有可能治疗多种癌症类型。该团队已经在独立的临床前研究中证明了该疗法对三阴性乳腺癌和卵巢癌的有效性。

"我们几乎每天都会收到人们的询问，想知道我们的新细胞疗法是否能帮助治疗他们的亲人，"Li博士说。"满足这一关键的未满足医疗需求正是驱使我们前进的动力。"

随着所有临床前研究的完成，该团队正准备向美国食品药品监督管理局提交申请，以开始临床试验。

"胰腺癌患者现在就需要更好的治疗选择，"Yang博士说，她也是加州大学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中心的成员。"我们已经开发出一种强效、安全、可扩展且负担得起的疗法。下一个关键步骤是证明它能在患者身上产生与我们在临床前工作中看到的相同结果。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yan-Ruide Li et al, Targeting orthotopic and metastatic pancreatic cancer with allogeneic stem cell–engineered mesothelin-redirected CAR-NKT cells, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2517786122.